智東西（公眾號：zhidxcom）
作者 | 江宇
編輯 | 云鵬
智東西1月29日報道，今日凌晨，2024年諾貝爾化學(xué)獎得主、谷歌DeepMind CEO Demis Hassabis帶領(lǐng)團隊研發(fā)的AI基因組模型——AlphaGenome，登上了頂級期刊Nature（自然）最新一期封面。這是繼AlphaFold之后，DeepMind又一項重磅生命科學(xué)研究登上Nature。
AlphaGenome旨在解決生物學(xué)中一個長期未解的難題：人類基因組中約98%的非編碼區(qū)域雖然不直接產(chǎn)生蛋白質(zhì)，卻調(diào)控著基因的開啟、剪接與表達，其變異常常與疾病風(fēng)險密切相關(guān)，但難以用傳統(tǒng)手段解析。
為此，DeepMind研究團隊構(gòu)建了一個全新AI架構(gòu)，可輸入百萬堿基長度的DNA序列，并以單堿基分辨率，預(yù)測RNA表達量、剪接結(jié)構(gòu)、染色質(zhì)可及性、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點乃至三維結(jié)構(gòu)等近6000項調(diào)控特征。
該項目論文題為《Advancing regulatory variant effect prediction with AlphaGenome（借助AlphaGenome技術(shù)提升調(diào)控變異的效應(yīng)預(yù)測能力）》，也是首次有AI模型實現(xiàn)了對人類基因調(diào)控“從序列到功能”的統(tǒng)一建模。
過去40億年積淀的生命遺傳密碼，如今正被AI工具以“統(tǒng)一建?！钡姆绞街匦陆獯a。
DeepMind在2025年6月曾通過博客預(yù)告此項目，彼時AlphaGenome已向科研界開放預(yù)覽API，重點在于構(gòu)建一個更具解釋力和泛化能力的DNA序列模型，作為一種“通用型變異解讀引擎”投入研究使用。
此次正式發(fā)表在Nature的版本中，DeepMind團隊不僅完成了全模態(tài)性能評估，更在多個疾病變異機制中展示了AlphaGenome的推理能力，包括如何準確預(yù)測TAL1致癌突變的激活機制，全面驗證了AlphaGenome在剪接、表達、染色質(zhì)狀態(tài)等關(guān)鍵通路上的預(yù)測能力。
研究者認為，這一模型將為罕見病致因定位、新型治療靶點發(fā)掘、以及合成生物學(xué)設(shè)計等方向提供強有力的通用工具。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10014-0
一、百萬級DNA輸入和堿基級預(yù)測，突破“長序列”與“高分辨率”難題
AlphaGenome的核心創(chuàng)新之一，是首次將輸入DNA序列長度提升至100萬堿基（1Mb），同時在輸出層保持了堿基級別的預(yù)測精度。
這打破了以往模型在“長序列”與“高分辨率”之間的權(quán)衡。例如，以往的SpliceAI等模型雖然具備高分辨率，但受限于只能處理1萬堿基以內(nèi)的短序列，難以捕捉遠距離調(diào)控。
而Enformer等模型雖能處理20萬至50萬堿基的長序列，卻需犧牲精度，用128bp等為單位分箱預(yù)測，無法精準描摹剪接位點、增強子與啟動子的細粒度結(jié)構(gòu)。
在訓(xùn)練流程上，AlphaGenome采取了“預(yù)訓(xùn)練+蒸餾”的兩階段架構(gòu)，通過多個TPU并行處理、序列平行化、U-Net結(jié)構(gòu)和Transformer結(jié)合，既保留了細節(jié)，又擴大了上下文范圍。
▲AlphaGenome模型架構(gòu)、訓(xùn)練方案和綜合評估性能
在跨24項基因組軌跡任務(wù)中，AlphaGenome在22項上超越當前最佳模型；在26項變異效應(yīng)預(yù)測中，有25項達到或超過當前SOTA模型的表現(xiàn)。
▲研究團隊基因組軌道上的預(yù)測性能進行了逐項評估
二、統(tǒng)一預(yù)測機制，變異影響“一鍵總覽”
與傳統(tǒng)模型需要分別針對不同任務(wù)（如剪接、表達、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)）訓(xùn)練不同網(wǎng)絡(luò)不同，AlphaGenome是第一個可在單次推理中同時輸出11類模態(tài)（modality）預(yù)測結(jié)果的統(tǒng)一模型。
它支持從一段DNA序列中，直接推斷出RNA表達水平、剪接位點及使用情況、染色質(zhì)可達性、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點、組蛋白修飾模式、三維接觸圖譜等調(diào)控特征，且適用于人類與小鼠細胞在數(shù)千種不同細胞或組織類型中的表現(xiàn)。
這種“多模態(tài)聯(lián)合”結(jié)構(gòu)為突變解析帶來了全新視角。
研究人員可以對任意一個DNA變異，通過模型快速預(yù)測它在多個調(diào)控層級的影響，并比較參考與突變版本的差異，進而推斷該變異是否會導(dǎo)致表達上調(diào)、剪接改變，或染色質(zhì)狀態(tài)變化。
論文中特別展示了模型如何成功預(yù)測致癌突變激活TAL1基因的路徑機制，驗證了其在非編碼區(qū)變異解釋中的實際價值。
▲AlphaGenome對T-ALL中TAL1致癌突變的多模態(tài)預(yù)測示例
三、剪接預(yù)測能力升級，有望推動罕見病研究
RNA剪接異常是諸多罕見?。ㄈ缂顾栊约∥s癥、囊性纖維化）的致病根源，但傳統(tǒng)AI模型往往只能識別剪接位點本身，而難以全面解析剪接使用率及剪接連接模式（splice junction）。
AlphaGenome首次在模型中引入了剪接連接點的直接預(yù)測能力（splice junction modeling），結(jié)合位點預(yù)測與使用率分析，構(gòu)建出更完整的剪接調(diào)控圖譜。
在GTEx等數(shù)據(jù)集中，該模型成功預(yù)測多個已知致病突變對剪接的影響，在ClinVar和MPRA等數(shù)據(jù)集上亦取得當前最優(yōu)的評估成績，在7個剪接效應(yīng)任務(wù)中，AlphaGenome在6個上表現(xiàn)最佳。
▲AlphaGenome在剪接變異效應(yīng)預(yù)測任務(wù)中達到SOTA水平
這項能力對于理解非編碼變異如何引發(fā)病理剪接、用于新型診斷方法開發(fā)具有重要推動作用。
結(jié)語：繼AlphaFold之后，DeepMind用AI再解“生命之書”
AlphaGenome的出現(xiàn)不僅為DNA序列建模設(shè)立了一個全新技術(shù)基線，也為生命科學(xué)研究者打開了一扇觀察遺傳調(diào)控全貌的新窗口。
其覆蓋廣泛模態(tài)、支持長序列輸入、具備單堿基預(yù)測精度的能力，使其在解碼基因調(diào)控代碼、理解變異影響路徑、指導(dǎo)合成DNA設(shè)計等領(lǐng)域具備廣泛前景，下一代疾病機制研究、罕見病診斷及合成生物學(xué)提供了通用工具基礎(chǔ)。
隨著模型向?qū)W術(shù)界開放，AlphaGenome或?qū)⒊蔀椤盎虬鍭lphaFold”的有力繼任者。
